在肿瘤免疫治疗领域，以αβT细胞为核心的疗法（如CAR-T、免疫检查点阻断）虽实现了历史性突破，然而，现有疗法仍面临诸多瓶颈：疗效受限于肿瘤的MHC表达与高突变负荷、对多数实体瘤效果有限、存在细胞因子风暴等严重副作用、自体疗法成本高昂且制备周期长。
而γδT细胞作为连接先天免疫与适应性免疫的独特淋巴细胞亚群，凭借其非MHC限制性识别、广谱杀瘤活性及高安全性等特质，正成为继CAR-T之后的“免疫界新力量”，为攻克难治性肿瘤提供了全新路径。
展开剩余88%一、为何γδT细胞是颠覆性的“通用型”抗癌利器？
传统T细胞疗法（如CAR-T）主要依赖于αβ T细胞，其识别肿瘤需要借助MHC分子呈递的特异性抗原肽。这导致了两大局限：一是对MHC表达下调或缺失的肿瘤无效；二是对突变负荷低的实体瘤效果不佳。γδT细胞的出现，恰恰照亮了这片“治疗暗区”。
▲免疫细胞分类
▲γδT细胞的起源
αβT、γδT、NKT特点对比 αβT细胞：大家所熟知的CAR-T中的T就是αβT细胞 细胞毒性：肿瘤细胞杀伤力
{其核心优势在于以下三大特性：}
1.识别机制的突破：不依赖MHC的广谱靶向能力γδT细胞的受体（TCR）并非为识别MHC-肽复合物而设计。它更像一个多功能的生物传感器，能够直接识别肿瘤细胞表面过度表达或异常表达的多种“压力信号”分子。其中最经典的途径是感知肿瘤细胞异常活跃的甲羟戊酸代谢途径所积累的中间产物（如IPP），并通过BTN3A1（CD277）分子进行识别。这种MHC非限制性识别模式，使其能够无视约80%实体瘤用以逃逸的MHC下调机制，实现对多种血液瘤和实体瘤的广谱杀伤，且不受患者个体MHC基因型的限制。
2.功能模式的协同：直接杀伤与免疫调控的“双重攻击”γδT细胞并非简单的“杀手”，而是一个功能多面手，构成了其强大的抗肿瘤支柱。
▲抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制
直接细胞毒性：像“精确制导导弹”一样，通过释放穿孔素、颗粒酶，或表达FasL、TRAIL等死亡配体，直接诱导肿瘤细胞裂解或凋亡。 ▲γδ T细胞照亮癌症免疫疗法的“暗面” ▲维持对自身外周耐受的多部分亲和力模型，从而创造治疗窗口 免疫记忆与愈合：研究表明，γδT细胞还能增强适应性免疫记忆，并参与组织修复，这对实现长期缓解和减少治疗损伤具有重要意义。 重塑肿瘤微环境：通过分泌高水平的IFN-γ、TNF-α等关键细胞因子，γδT细胞能抑制肿瘤血管生成，并募集和激活其他免疫细胞（如树突状细胞、CD8+ αβ T细胞），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，协同发动全面攻击。3.治疗范式的革新：兼具高安全性与“现货型”潜力▲γδT细胞免疫干预的新策略 ▲γδT细胞免疫干预的新策略
与αβ T细胞易引发严重细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GvHD）不同，γδT细胞具备一种独特的“正常态感知”能力，能有效区分健康组织与病变组织，因此临床研究中显示出优异的安全性。更重要的是，其MHC非依赖的特性，使得来自健康供体的γδT细胞无需进行严格的基因配型即可用于他人，为开发标准化、可批量生产的“现货型”异体细胞疗法奠定了生物学基础，有望大幅降低成本并提高治疗可及性。二、临床研究进展：从多癌种探索到“现货型”疗法突破
理论优势需要临床验证，而γδT细胞疗法已在多项研究中展现出令人鼓舞的潜力。
1）攻克“妇癌之王”：卵巢癌的疗法新希望卵巢癌晚期常发生腹腔转移，预后极差。北京大学团队开发了一种抗体-γδT细胞偶联物（如αPD-L1-γδ T），在卵巢癌腹腔转移小鼠模型中，显著抑制了肿瘤生长。这为治疗这种棘手的晚期转移癌提供了创新策略。
2）延长晚期患者生存：肺癌与肝癌的真实世界数据一项发表于《Cellular & Molecular Immunology》的研究对132例晚期肿瘤患者进行了超过400次γδT细胞回输。结果显示治疗安全性良好，且8位晚期肝癌患者和10位晚期肺癌患者（接受≥5次治疗）的中位生存期分别延长至23.1个月和19.1个月，远超传统治疗预期，初步证明了其在晚期实体瘤中的生存获益。
注：CT扫描提示，该患者皮肤转移及纵隔淋巴结消退（箭头）。
3）泛癌种潜力显现：大数据揭示的生存关联2024年发表于《Cell Reports Medicine》的一项大规模分析涵盖了33种癌症类型、超1.1万个肿瘤样本。研究证实，肿瘤内γδT细胞的活跃程度与患者总生存期显著正相关。在某些癌种（如HPV阳性头颈癌）中，γδT细胞富集的患者中位生存期可延长200%以上，凸显了其作为广谱治疗靶标的巨大价值。
4）前沿技术融合：CAR-γδT疗法进军实体瘤将CAR技术赋能于γδT细胞，是当前研发的热点。例如，靶向B7H3的异体CAR-γδ T细胞（QH104），在治疗复发性胶质母细胞瘤的首次人体试验中，展现了良好的安全性和100%的疾病控制率，标志着该疗法向最顽固的实体瘤发起了挑战。
三、未来方向：成为下一代“广谱抗癌活体药物”的路径
综上所述，γδT细胞凭借其MHC非限制性的广谱识别、直接杀伤与免疫微环境重塑的双重功能、卓越的安全性以及异体通用的治疗潜力，完美契合了当前肿瘤免疫治疗亟待解决的痛点。
尽管在细胞扩增、亚群功能优化、克服肿瘤免疫抑制微环境等方面仍需持续探索，但毋庸置疑的是，γδT细胞疗法已从实验室的“潜力股”，成长为临床研发的“新星”。它不仅是CAR-T疗法之后又一革命性突破，更有望成为连接先天与适应性免疫、攻克实体瘤壁垒的通用型“活体药物”。
随着研究的不断深入，基于γδT细胞的“现货型”免疫疗法，有望成为下一代肿瘤免疫治疗的核心方向，推动癌症治疗进入“更精准、更安全、更可及”的新时代。
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